Fonte: https://www.medscape...0003ic?form=fpf
La 'fenotipizzazione profonda' identifica le anomalie nella ME/CFS
Miriam E. Tucker
22 febbraio 2024
L'encefalomielite mialgica postinfettiva / sindrome da stanchezza cronica (PI-ME/CFS) è una condizione distinta, mediata a livello centrale, con evidenza di disfunzione autonomica, immunitaria e metabolica, suggeriscono nuovi dati di "fenotipizzazione profonda".
Lo studio è stato avviato nel 2016 presso il National Institutes of Health degli Stati Uniti. Il suo scopo era quello di chiarire meglio la fisiopatologia alla base della ME/CFS, un disturbo multisistemico caratterizzato da stanchezza persistente e invalidante, malessere post-sforzo, disturbi cognitivi e altri sintomi fisici. Un totale di 17 individui accuratamente selezionati con insorgenza di PI-ME/CFS nei 5 anni precedenti sono stati confrontati con 21 volontari sani su una serie di misurazioni biologiche più ampia di quella esaminata in qualsiasi studio precedente sulla condizione. Nel complesso, i risultati suggeriscono che la ME/CFS è "un'entità distinta caratterizzata da disturbi somatici e cognitivi che sono mediati a livello centrale", con un affaticamento che è "definito dalle preferenze di sforzo e dalla disfunzione autonomica centrale", ha scritto Brian T. Walitt, MD, di il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), Bethesda, Maryland, e colleghi nell’articolo, pubblicato il 21 febbraio su Nature Communications. Inoltre, "ci sono distinti segni sessuali di disregolazione immunitaria e metabolica che suggeriscono una stimolazione antigenica persistente". Il decondizionamento fisico nel tempo, pur non essendo la fonte della condizione, "è una conseguenza importante", hanno aggiunto gli autori. Alla richiesta di commentare, Hector Bonilla, MD, direttore della Clinica ME/CFS e codirettore della Stanford Post-Acute COVID-19 Syndrome Clinic, Atherton, California, ha sottolineato che il campione era piccolo e che lo studio era trasversale e quindi probabilmente mancati cambiamenti dinamici nei pazienti. Ciononostante, ha detto Bonilla a Medscape Medical News, "hanno mostrato chiari cambiamenti oggettivi nei pazienti con ME/CFS non osservati nei controlli. Questi sono presenti nel microbioma, nel sistema immunitario e nei metaboliti, specialmente nel liquido spinale, che portano a una condizione neuroinfiammatoria. E questi sono collegati a una disfunzione autonomica che può spiegare molti dei sintomi che i pazienti sperimentano... I sintomi non sono prodotti da loro." Finora, gli unici trattamenti per la ME/CFS sono sintomatici. Comprendere la fisiopatologia è essenziale per identificare una terapia modificante la malattia, ha detto a Medscape Medical News l'autore principale dello studio Avindra Nath, MD, ricercatore senior e direttore clinico della ricerca intramurale presso NINDS.
"La malattia è reale. Ma la nostra professione medica è limitata in ciò che può fare per diagnosticarla o influenzarla... La prima cosa che dobbiamo fare è cercare di capire la fisiopatologia. Ecco perché è stato messo insieme lo studio", ha detto Nath. Alle sindromi postinfettive inclusa la ME/CFS sono stati dati molti nomi, tra cui la malattia post-Lyme, la malattia della Guerra del Golfo e, più recentemente, COVID lungo. Con la ME/CFS, il virus Epstein-Barr è stato storicamente uno dei fattori scatenanti più comunemente associati, sebbene siano state implicate diverse altre tossine virali, batteriche e ambientali. "Ci sono tutta una serie di queste cose che hanno sintomi molto simili o sintomi sovrapposti... È del tutto possibile che la fisiopatologia sottostante si sovrapponga a tutte queste sindromi", ha osservato Nath. Un altro esperto di ME/CFS non coinvolto nello studio, il ricercatore Michael VanElzakker, PhD, della Divisione di Neuroterapia della Harvard Medical School e del Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, ha affermato che la possibilità di persistenza dell'antigene del patogeno infettivo derivante dal sistema immunitario la profilazione condotta nello studio è degna di nota e merita ulteriori studi. "Per me, l'ovvio passo successivo sarebbero tecniche come i test su tessuto e il sequenziamento delle cellule T per cercare di capire cosa sono esattamente quegli antigeni e quale potrebbe essere la loro fonte. È importante sottolineare che probabilmente non si tratta della stessa fonte di antigene o agente patogeno in tutti i pazienti, ma questa è una domanda che necessita di una risposta", ha detto VanElzakker. Da notare che i 17 partecipanti allo studio sono stati giudicati da un gruppo di esperti sulla base di 484 richieste iniziali e 217 sottoposti a revisioni dettagliate dei casi. Dovevano soddisfare almeno uno dei tre criteri ME/CFS pubblicati e avere una gravità dei sintomi clinici da moderata a grave, come determinato da diversi punteggi di fatica. Nessuno soddisfaceva i criteri per le diagnosi psichiatriche. Tuttavia, anche nei casi che soddisfacevano i criteri di studio, le cause sottostanti sono emerse nel tempo nel 20% dei partecipanti, suggerendo un’errata attribuzione diagnostica. "Questo errore di classificazione ha importanti ramificazioni sull'interpretazione della letteratura di ricerca esistente sulla ME/CFS," hanno scritto gli autori. VanElzakker ha commentato: "Il fatto che questo studio di ricerca sia stato probabilmente l'analisi più dettagliata che molti di questi pazienti abbiano mai ricevuto è un serio atto d'accusa contro la priorità data dal nostro attuale sistema sanitario basato sul profitto agli appuntamenti dal medico di 15 minuti. È quasi certo che altri pazienti trarrebbe beneficio anche da un intenso lavoro dettagliato."
Identificate molteplici anomalie Non ci sono state differenze tra il PI-ME/CFS e i gruppi di controllo nella funzione ventilatoria, nell’ossigenazione muscolare, nell’efficienza meccanica, nel dispendio energetico a riposo, nella funzione mitocondriale basale delle cellule immunitarie, nella composizione delle fibre muscolari o nella composizione corporea, suggerendo l’assenza di un basso livello di riposo -stato energetico, hanno detto gli autori. Nel test head-up tilt-table di 40 minuti, non ci sono state differenze tra i gruppi ME/CFS e di controllo nella frequenza o nell’ipotensione ortostatica o nella tachicardia ortostatica estesa. Tuttavia, un elettrocardiogramma ambulatoriale di 24 ore ha mostrato che i pazienti con PI-ME/CFS avevano una ridotta variabilità della frequenza cardiaca. Hanno anche mostrato un aumento della frequenza cardiaca durante il giorno, suggerendo una maggiore attività simpatica, e un calo ridotto della frequenza cardiaca notturna, suggerendo una diminuzione dell’attività parasimpatica. "Considerati insieme, questi dati suggeriscono che esiste un'alterazione del tono autonomo, che implica un cambiamento nella regolamentazione del sistema nervoso centrale", hanno scritto Walitt e colleghi. Nel test "Sforzo-Spesa per il compito di ricompensa", i partecipanti con PI-ME/CFS hanno mostrato differenze significative nella "preferenza di sforzo", o una tendenza a evitare i compiti più difficili, così come un rallentamento nel premere i pulsanti nel tempo, rispetto con i controlli, anche con i compiti più semplici. Questo modello suggerisce che i soggetti con PI-ME/CFS stavano "camminando per limitare lo sforzo e le sensazioni di disagio associate", hanno scritto gli autori. Nath descrive questo comportamento come simile a "se prendi un'influenza, senti che vuoi solo sdraiarti a letto e non farti male". Non è che non sei capace di fare [il compito], ma il tuo corpo te lo dice non farlo. Il tuo corpo vuole solo combattere l'infezione... queste persone semplicemente non si riprendono mai." Rispetto ai controlli, i partecipanti con PI-ME/CFS non sono riusciti a mantenere una forza di presa moderata anche se non vi era alcuna differenza nella forza massima di presa o nella massa muscolare del braccio. Questa differenza di prestazione è correlata alla diminuzione dell'attività della giunzione temporo-parietale destra, una nuova osservazione che suggerisce che la fatica nel gruppo PI-ME/CFS "è dovuta alla disfunzione delle regioni cerebrali integrative che guidano la corteccia motoria, la cui causa necessita di da esplorare ulteriormente," hanno scritto Walitt e colleghi. Nei test cardiopolmonari, la potenza di picco, la frequenza respiratoria di picco, la frequenza cardiaca di picco e il VO2 di picco erano tutti più bassi nel gruppo PI-ME/CFS, correlandosi a una differenza di circa 3,3 equivalenti metabolici di unità di attività. La prestazione cardiorespiratoria differenziale si riferisce alla "funzione autonomica, all'iporeattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e al decondizionamento muscolare dovuto al disuso che ha un impatto clinico sulle attività della vita quotidiana", hanno affermato. Nei partecipanti con PI-ME/CFS, i livelli di catecolo nel liquido cerebrospinale erano correlati alla forza di presa e alla preferenza dello sforzo, e diversi metaboliti del percorso della dopamina erano correlati a diversi sintomi cognitivi. "Ciò suggerisce che le vie del catecolo del sistema nervoso centrale sono disregolate nella PI-ME/CFS e possono svolgere un ruolo nella preferenza dello sforzo e nei disturbi cognitivi", così come nella diminuzione della biosintesi centrale delle catecolamine. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con COVID lungo, hanno osservato gli autori. C'erano un aumento delle cellule B naive e una diminuzione delle cellule B della memoria commutata nel sangue dei partecipanti con PI-ME/CFS. Contrariamente agli studi precedenti, non c’era un modello coerente di autoimmunità tra tutti i partecipanti con PI-ME/CFS e non sono stati identificati anticorpi precedentemente non descritti. Tuttavia, la proteina 1 della morte cellulare programmata, un marcatore di esaurimento e attivazione delle cellule T, era elevata nel liquido cerebrospinale dei pazienti con PI-ME/CFS. Sono state notate diverse differenze basate sul sesso, inclusa l'espressione delle cellule immunitarie nel liquido cerebrospinale, l'espressione genica delle cellule mononucleate del sangue periferico e l'espressione genica muscolare. Maschi e femmine differivano anche nella metabolomica cerebrospinale che distingueva i partecipanti con PI-ME/CFS dai controlli.
Cosa suggeriscono questi risultati riguardo al trattamento? I dati indicano diverse implicazioni terapeutiche. Per prima cosa, la scoperta di un possibile esaurimento immunitario suggerisce che gli inibitori del checkpoint immunitario possono essere terapeutici promuovendo l’eliminazione di antigeni estranei. La disfunzione immunitaria porta ad alterazioni neurochimiche che colpiscono i circuiti neuronali, che potrebbero essere un altro punto di intervento, hanno suggerito gli autori. D'altra parte, "il tentativo di colpire i meccanismi a valle con l'esercizio fisico, la terapia cognitivo comportamentale o le terapie dirette al sistema autonomo potrebbe avere un impatto limitato sul carico dei sintomi, poiché non affronterebbe la causa principale della PI-ME/CFS", hanno osservato. Dovrebbero essere prese in considerazione una terapia combinata mirata a più percorsi insieme a un approccio di medicina personalizzata, hanno affermato. Nath ha dichiarato a Medscape Medical News: "Penso che la cosa più importante sia non sottovalutare questi pazienti... Hanno una vera malattia e dobbiamo essere empatici nei loro confronti. Dobbiamo anche assicurarci che non abbiano qualcosa alla base di quella malattia. è curabile, e poi trattali sintomaticamente meglio che puoi. In caso contrario, indirizzali a studi o cliniche sulla ME/CFS dove le persone sono specializzate in queste condizioni e lavorano con loro." Gli autori dello studio e VanElzakker non hanno segnalato rapporti finanziari rilevanti. Bonilla è consulente per United Health e Resverlogix.
