5 replies to this topic

[VITTORIA]

Nuova iniziativa:

dal lavoro di ricerca su internet, libri e scambio di esperienze sulla Cfs di alcuni altri amici del forum, spesso emergono notizie interessanti....se ci fossero anche altri utenti che vogliono partecipare… l'idea sarebbe, come suggerito da Neve, di raccogliere informazioni e links che riguardano ipotesi, teorie, scuole di pensiero diverse da quelle che si sentono di solito circa l'origine e i trattamenti della Cfs; questi poi saranno selezionati e sottoposti all'attenzione dei medici che effettuano ricerca e diagnosi Cfs-Fms, chiedendo loro gentilmente di considerarli, vagliarli ed esprimere il loro parere in merito.

Anche noi pazienti possiamo, mediante varie piccole iniziative in cui ognuno può partecipare nei termini in cui gli è possibile, fare la nostra parte, dimostrare a noi stessi e agli altri di non voler rimanere passivi o "rimanere a guardare", ma con quel poco di voce che abbiamo “farci sentire”, se saremo tanti ci riusciremo. Forza! Vittoria.

[romy]

Dite ai medici di tradurre questa relazione e sapranno molto di piu' sulla cfs e non solo.
Io ne sono convinto da anni,al punto che mi son stancato di parlare di ossido nitrico,perossinitrito e recettore NMDA.Romy

Chronic Fatigue Syndrome as a NO/ONOO- Cycle Disease

Martin L. Pall, Professor

Main web page
Multiple Chemical Sensitivity
Fibromyalgia
Chronic fatigue syndrome (CFS) was the first of these multisystem illnesses to be proposed to be caused by a vicious cycle (1-8) that has recently been named the NO/ONOO- (no, oh no!) cycle (8) and is still one where an increasingly strong case for this etiology can be made.

CFS appears to have the largest group of initiating short-term stressors described in the literature of all the multisystem illnesses, stressors where each may be expected to act to increase nitric oxide levels. Most of these are documented in a recent review and (9) and these and three three others are documented in my book and elsewhere (2,8). The initiating stressors implicated in CFS cases are as follows:

Viral infections
Bacterial infections
A protozoan infection, toxoplasmosis
Carbon monoxide exposure
Physical trauma
Organophosphorus poisoning
Severe psychological stress
Ciguatoxin poisoning
Ionizing radiation exposure
While the first two of these are implicated most commonly in the initiation of CFS cases, we need explanations for the apparent roles of all nine. The fact that all nine can initiate a sequence of events that leads to increased nitric oxide synthesis must be considered to be a striking coincidence that provides a key clue to CFS etiology. Indeed the genetic evidence implicating corticosteroid-binding globulin gene (10,11) and the serotonin transporter gene (12) in determining susceptibility to CFS also provides support for a nitric oxide role in CFS initiation because both of these genes can act to determine cortisol function and cortisol is known to lower the induction of the inducible nitric oxide synthase (iNOS) and therefore partially determine levels of nitric oxide (8).

Of the nine stressors listed above, the first three act primarily by inducing iNOS, as does stressor 9 (1,2,8). Most of the others act, at least in part, by increasing NMDA activity which acts, in turn, through the other two nitric oxide synthases, nNOS and possibly eNOS (2,8). Thus the common feature is the increase in nitric oxide, not the specific form or forms of nitric oxide synthase involved.

The connection between each of the first six and nitric oxide is very clear. I’d like to discuss the last three. Number 7, severe psychological stress has been mainly linked to nitric oxide synthesis through animal models of posttraumatic stress disorder, where it has been shown to increase NMDA activity and consequently levels of nitric oxide (7).

Ciguatoxin exposure is known to greatly delay closing of certain sodium channels and this is known, in turn to be able to stimulate NMDA activity. The role of ciguatoxin in increasing nitric oxide levels is inferred, therefore, from the known role of NMDA receptors activity in increasing nitric oxide and its oxidant product peroxynitrite.

Ionizing radiation initiates cases of postradiation syndrome, a CFS-like illness. Ionizing radiation is known to act to stimulate the transcription factor NF- k B, leading in turn to increased iNOS activity and consequent nitric oxide.

It can be seen, from the above, that the pattern of evidence implicating elevated nitric oxide synthesis activity in the initiation of CFS cases is quite striking. How can nitric oxide act to initiate these illnesses? By acting mainly through its oxidant product peroxynitrite to initiate the vicious cycle mechanism (1), the NO/ONOO- cycle, that is responsible for chronic illness. The NO/ONOO- cycle mechanism, given previously on my main web page, book (8) and elsewhere (13,14), is presented again below in Fig. 1.




Fig. 1 legend. Vicious (NO/ONOO-) cycle diagram. Each arrow represents one or more mechanisms by which the variable at the foot of the arrow can stimulate the level of the variable at the head of the arrow. It can be seen that these arrows form a series of loops that can potentially continue to stimulate each other. An example of this would be that nitric oxide can increase peroxynitrite which can stimulate oxidative stress which can stimulate NF- k B which can increase the production of iNOS which can, in turn increase nitric oxide. This loop alone constitutes a potential vicious cycle and there are a number of other loops, diagrammed in the figure that can collectively make up a much larger vicious cycle. The challenge, according to this view, in these illnesses is to lower this whole pattern of elevations to get back into a normal range. You will note that the cycle not only includes the compounds nitric oxide, superoxide and peroxynitrite but a series of other elements, including the transcription factor NF- k B, oxidative stress, five inflammatory cytokines (in box, upper right), all three different forms of nitric oxide synthases (iNOS, nNOS and eNOS), and two neurological receptors the vanilloid receptor and the NMDA receptor.

Are NO/ONOO- Cycle Elements Elevated in the Chronic Phase of CFS?

The mechanisms involved in the NO/ONOO- cycle are discussed in many of my papers () and summarized most completely in my book (8). One very important question is in determining whether any specific chronic disease/illness is a NO/ONOO- cycle disease is whether elements of the cycle are elevated in the chronic phase of illness. The answer, in CFS as is also true of the other multisystem illnesses, MCS, FM and PTSD is where they have been looked at, they are elevated!

Some of the specific CFS evidence is as follows (8):

1. Oxidative stress has been reported in 13 studies of CFS, published by seven research groups on four continents (5,8). Such oxidative stress is also supported by reports of glutathione depletion and cyst(e)ine depletion in CFS (15,16) and by reported depletion of essential fatty acids in CFS (17,18). Oxidative stress is expected to lead to both glutathione/cysteine depletion and essential fatty acid depletion as I proposed earlier (1). Thus oxidative stress is probably the best documented change in CFS. Having said that, it is not a specific response to CFS! Many inflammatory diseases will lead to elevation of markers of oxidative stress and in addition, many cases of CFS (presumably among the more modestly effected) fall into the “normal” range of these markers. The same pattern occurs with many other changes that are reported in CFS, where on average there are statistically significant changes but many individual CFS cases fall well within the normal range.

2. Mitochondrial/energy metabolism dysfunction is part of the NO/ONOO- cycle mechanism because peroxynitrite attacks a number of components of mitochondria, and nitric oxide and superoxide also inhibit certain mitochondrial functions (8). 18 different studies provide evidence for mitochondrial and/or energy metabolism dysfunction in CFS (reviewed in 1,8). This again provides extensive evidence supporting NO/ONOO- cycle biochemistry in CFS. Among these are studies showing that agents predicted to improve mitochondrial function such as carnitine/acetyl carnitine, coenzyme Q10 and lipids designed to help regenerate the mitochondrial inner membrane are all helpful in the treatment of CFS. These provide evidence that not only is there mitochondrial dysfunction but that it contributes to the CFS pathophysiology.

3. Two studies report increased nitric oxide levels (3,19). In addition, studies of neopterin levels, a marker of high level iNOS induction reported statistically significant elevation in three of five studies of CFS, suggesting that iNOS induction contributes to the nitric oxide elevation (1). The hydroxocobalamin form of vitamin B 12, a potent nitric oxide scavenger (4) was reported to produce statistically signficant improvements of CFS-like patients in a placebo-controlled trial (20). Hydroxocobalamin has been used clinically to treat CFS-like illnesses for over 60 years, being used in at least 9 countries on three continents, mainly by IM injection. Patients report rapid improvement of their entire spectrum of symptoms in response of hydroxocobalamin injection. The pattern of apparent efficacy suggests that not only is nitric oxide elevated in CFS, but that it contributes in a major way to its etiology.

4. There are 10 studies that report that one or more of the inflammatory cytokines in the right, upper corner of Fig. 1 are elevated in CFS (8). These elevations are relatively modest suggesting that they contribute to but do not dominate the CFS etiology.

5. Two physicians and one research group report clinical observations supporting an elevation of NMDA activity in CFS, again supporting the NO/ONOO- cycle etiology (8).

While these are the main observations supporting a NO/ONOO- cycle etiology, there are some additional clinical observations from therapies that may also suggest elevation of cycle components. For example, some physicians have used agents known to lower NF- k B activity as part of their CFS treatment protocols and others have used the drug guaifenesin, a drug reported to lower capsaicin responses and therefore vanilloid receptor action. The drug thiacetarsamide was reported by Tarello to produce great improvement animal models of CFS and has been found by me to scavenge both nitric oxide and peroxynitrite (all reviewed in 8). These studies suggest but do not prove both elevation of NO/ONOO- cycle elements and also suggest that lowering those elements produces improvement and that they may contribute, therefore, to the etiology of CFS.

Chronic Fatigue Syndrome—Where Should We Search for a Specific Biomarker?

Searching for specific biomarkers for specific multisystem illnesses should focus, according to the NO/ONOO- cycle model, on the effects of the impact of that cycle on whatever tissue impact is most characteristic of a particular illness. In the case of MCS, FM and PTSD, the issue of specificity is readily apparent because the most characteristic symptoms or signs of illness are readily apparent. In the case of CFS, they are not. However the recent deliberations on CFS have focussed on the symptom of post-exertional malaise as the most characteristic symptom (21) and it is there that we should focus our search for a specific biomarker, in my view.

Post-exertional malaise is a phenomenon where exercise in CFS patients produces an exacerbation of their entire spectrum of symptoms, an exacerbation that the NO/ONOO- cycle model predicts is likely to be due to up-regulation of NO/ONOO- cycle biochemistry. The view that excessive exercise in CFS may up-regulate the basic causal mechanism is supported by some of the pioneering observations of Dr. Melvin Ramsay. Ramsay observed that CFS sufferers who continued to work longest before collapse had a much poorer prognosis than those who were diagnosed early and underwent prolonged bed rest (22).

How might one use the phenomenon of post-exertional malaise to develop a specific biomarker for MCS? When I discussed this issue with Dr. Paul Cheney, suggesting that this is where we should focus our efforts to develop a specific biomarker for CFS, he told me that his CFS patients show a characteristic difference from normal controls—whereas normal controls show an increase in corticol levels after exercise, his CFS patients do not. The notion that changes in cortisol response may cause post-exertional malaise in an attractive one. Cortisol (and other glucocorticoids) is known to lower the induction of the inducible nitric oxide synthase (iNOS) and may have a substantial role, therefore, in controlling nitric oxide levels. A deficient cortisol response to exercise may lead, therefore, to increased nitric oxide levels after exercise in CFS patients vs. controls, leading, in turn, to up-regulation of the NO/ONOO- cycle.

Is there other evidence supporting a specific deficiency in cortisol control in CFS? After all, the HPA axis control controls cortisol production and HPS axis dysfunction is known to occur in all of the multisystem illnesses (8). Two reviews suggest that HPA axis control in CFS is distinct from that in FM (23,24), consistent with such specificity. Ottenweller et al (25) reported changes in cortisol control in response to exercise in CFS patients, similar to those found by Cheney. Dinan and coworkers reported (26) that the adrenal glands of CFS patients were substantially smaller than those of controls, consistent with an aberration of HPA axis control. Certain other studies also provide support (8).

Others have expressed views similar to those I write here. Torpy (27) described CFS patients with “altered dynamic responses to stress, especially cortisol to stimuli.” Neeck and Crofford (28) reported “abnormalities of central components of the HPA axis” in CFS.

The prediction, then, is that exercise, acting in part or in whole through aberrent cortisol control, will act in CFS patients to up-regulate NO/ONOO- cycle biochemistry in a response that will not be seen in normal controls . Is there any evidence for this? Jammes et al (29) reported large increases in markers of oxidative stress in CFS patients after exercise, whereas only small increases were seen in controls. LaManca et al (30) reported much larger cognitive deficits after exercise in CFS patients compared with controls, consistent with such cognitive deficits being caused by NO/ONOO- cycle biochemistry.

Even the major changes in cardiac function found in CFS patients by Peckerman et al (31,32) and by Cheney (33 and personal communication) may be caused by lowered cortisol levels because cardiac dysfunction in humans and animals can be caused by lowered cortisol levels (reviewed in ref 8, chapter 5).

The notion that dysfunctional cortisol control in response to exercise is behind the phenomenon of post-exertional malaise in CFS should allow one to use exercise control of almost any easily measurable NO/ONOO- cycle element to develop a specific biomarker for CFS. In addition, almost any easily measureable symptom or sign of CFS might also be used. My own prejudice is that we should use markers of nitric oxide production before and after exercise, but no doubt others may have other parameters they may prefer to measure.

CFS and the NO/ONOO- Cycle

Important relevant evidence supporting a NO/ONOO- cycle etiology for CFS is provided on my main web page and in my book (8), as well as above. The evidence for a presumptive nitric oxide mechanism for initiation is strong for CFS and indeed stronger than it is for the other multisystem illnesses.

Elevation of the elements of the NO/ONOO- cycle is supported where these have been studied, but several have not been directly studied. For example, there is no evidence for elevation of vanilloid activity in CFS, unlike in FM and MCS where this has been studies. Peroxynitrite levels have not been studied so the only relevant evidence is derived from evidence for nitric oxide elevation and elevation of parameters that increase nitric oxide (inflammatory cytokines and NMDA activity) and also from evidence for oxidative stress. Similarly, elevation of NF- k B activity has not been studied directly but may be inferred from elevated levels of both the inflammatory cytokines and iNOS, both presumably produced as a consequence of elevated NF- k B.

The importance of the NO/ONOO- cycle model of CFS is not just that it is supported by a diversity of experimental observations. That is important, obviously, but it is just the beginning of what is needed. The need here is for an explanatory model of great breadth, one that explains not just one or two of the puzzling features of this illness, but each of its important features and the features, both similar and distinctive of this whole group of multisystem illnesses. It has been the perceived lack of such a model that has led CFS and this group of illnesses to be repeatedly described as unexplained. Now we can argue that the whole group of illnesses is explained. On my main web page, I list 12 puzzles derived from my book about this group of illnesses which we can now, for the first time explain. Some of these have particular relevance to CFS:

We have the list of nine distinct short-term stressors that can all apparently initiate cases of CFS, all of which can act to start a sequence, leading to increased nitric oxide levels. We have, for the first time an explanation for how this diversity of stressors can lead to a common response – initiation of cases of CFS.

CFS is chronic because of the action of the NO/ONOO- cycle mechanism. We can explain the generation of both non-specific and specific symptoms and signs of CFS, the latter discussed here and the former in my book (8). We can explain its comorbidity with other multisystem illnesses and of other well-accepted diseases such as migraine and asthma as being due to each of these illnesses having similar causal mechanisms.

We can explain the action of certain agents and entire treatment protocols which appear to be effective in the treatment of CFS, some discussed above and others discussed on my main web page and in my book (8). Indeed it is the great promise of this mechanism as a predictor of therapeutic approaches that is its most important feature for the many who suffer from CFS and related illnesses.

We can explain the stunning variation, both quantitative and qualitative in the symptoms and signs of illness among CFS patients and, indeed, among patients of the whole group of multisystem illnesses.

It has been the many previously unexplained features of CFS and these multisystem illnesses that has led others to argue we needed a new paradigm of human of disease in order to explain them. That is exactly what we have.


http://molecular.bio...ll/pall_cfs.htm

Sotto tutto il sito tradotto in quasi Italiano

http://translate.goo...l=i...l=it&sa=G

[romy]

Anche questo è interessante.Romy

Scoperte anomalie nella CFS

Riduzione da “New Scientist”, 21 Luglio 2005



Da “Our Toxic Time” pubblicazione del Chemical Injury Information Network -- www.ciin.org - Agosto 2005



Traduzione a cura di AMICA www.infoamica.org



- CIIN ha dato ad AMICA il permesso di divulgazione e pubblicazione-



Sono state scoperte differenze nell’espressione genetica in cellule immunitarie di persone con Sindrome da Stanchezza Cronica (CFS). Si tratta di una scoperta che potrebbe portare a realizzare un test del sangue diagnostico e persino farmaci per le cure.

I sintomi della CFS sono stati paragonati a quella di una brutta influenza: debolezza estrema, incapacità di pensare chiaramente, disturbi del sonno e mal di testa. Diversamente da un’influenza, però, i sintomi persistono per anni, devastando la vita dei malati.

Anche se nessuno dubita circa l’esistenza della CFS, ogni suo aspetto è controverso. Alcuni ritengono che sia come l’encefalomielite mialgica. Molti specialisti sono convinti che abbia un’origine organica, ma si è rivelato difficile rilevare anomalie comune a tutti i pazienti. I malati di CFC hanno spesso ricevuto un trattamento sbrigativo da medici che li hanno liquidati come “affetti da problemi di mente”.
“lo studio dimostra che alcuni aspetti della CFS possono essere compresi in termini molecolari. Non è una patologia inventata”.
Il gruppo di studio di Jonathan Kerr ha confrontato i livelli dell’espressione genetica dei globuli bianchi di 25 individui sani con quelli di 25 pazienti diagnosticati come affetti da CFS secondo stretti criteri. I ricercatori hanno scoperto differenze in 35 su 9522 geni analizzati con la tecnologia del chip del DNA.

I pochi studi del genere avevano prodotto in passato risultati conflittuali, perciò il gruppo di ricerca ha replicato l’analisi usando un metodo più accurato chiamato “PCR in tempo reale”. Ciò ha confermato che 5 geni erano più attivi e uno meno attivo nelle persone con CFS. I risultati appariranno nel numero di agosto del “Journal of Clinical Pathology” (vol 58, p 823-860).

Kerr sta ripetendo lo studio su 1000 pazienti con CFS, controllando stavolta 47.000 espressioni genetiche. Fino a oggi, i nuovi risultati confermano quelli precedenti, secondo quanto Kerr ha riferito a “ New Scientist”. Se kerr fosse davvero riuscito lì dove altri avevano fallito, identificando chiari cambiamenti fisici nelle persone affette da CFS, si potrebbe definitivamente mettere a tacere la voce che si tratti di un “problema di mente”. Questo nuovo promettente studio rivela che alcuni aspetti di questa patologia complessa possono essere compresi in termini molecolari e che la CFS non è una patologia “inventata”, ha dichiarato il dott. Russel Lane, neurologo dell’ospedale Charing Cross di Londra.

Si potrebbe anche sviluppare un test diagnostico del sangue per la CFS.

Il gruppo ha già scoperto differenze nelle proteine del sangue, correlate ai cambiamenti nelle espressioni genetiche.

Kerr spera che lo studio possa condurre a realizzare delle cure.

“ Abbiamo dimostrato che una parte significativa della patogenesi risiede nei globuli bianchi e nella loro attività –dice- si aprono cioè la porte allo sviluppo di interventi farmacologici”.

Diversi geni identificati nei pazienti con CFS giocano un ruolo importante nel mitocondrio, che è la centrale produzione di energia delle cellule.” Il coinvolgimento di tali geni sembra proprio compatibile con il fatto che questi pazienti lamentano un calo di energia e soffrono di fatica”, afferma Kerr.

Le scoperte del suo gruppo di ricerca sono compatibili con il fatto che la CFS è talvolta scatenata da virus come Epstein-Barr, la febbre Q, gli enterovirus e il parvovirus B19. “La CFS -sostiene Kerr- inizia come un’influenza che non va più via”.

Gli altri geni, la cui espressione varia nei pazienti con CFS, sono coinvolti nella regolazione dell’attività del sistema immunitario. Altri giocano un ruolo importante nelle cellule nervose, compreso un gene chiamato “NTE”, che codifica l’attività di un enzima influenzato dagli organofosfati e dai gas nervini.

[Lele63]

Bravo Romeo,
l'articolo del dott. Martin Pall è stato una pietra miliare nello studio della CFS;
penso che oggi non ci sia nessun ricercatore che non ne tenga conto,
stavo per scrivere "a parte i soliti medici italiani"...

e invece... sorpresa!

Ieri sera, mentre traducevo Cheney,
ho fatto un giro su google per verificare se in italiano si usano certe terminologie mediche così come le avevo tradotte io,
o se invece avevo preso una cantonata (sai, tipo patofisiologia che in italiano non esiste, si dice fisiopatologia).

Ebbene stavo traducendo un pezzo in cui Cheney elogia come sempre le teorie del dott. Pall, e mettendo dentro google i termini italiani da verificare...

mi è uscita una presentazione del Prof. Pizzigallo di Chieti, che parla proprio della teoria di Pall...Tra l'altro è un testo ospitato propio qui su cfsitalia,
è il documento presentato da Pizzigallo alla conferenza di Aviano del 2006 (vedere alla tavola numero 55)...

http://www.cfsitalia.../Pizzigallo.pdf

Comunque il testo di Pall è fondamentale, sarebbe da tradurre bene in italiano.

Quanto al dott. Kerr, i suoi studi sono analoghi a quelli del dott. Gow, che ha già brevettato un metodo per diagnosticare la CFS con l'analisi genetica su un campione di sangue. Gow ha brevettato anche una terapia che è molto discutibile,
ma la parte di studio sull'espressione genetica (un bel malloppone di pagine anch'esse brevettate) è più o meno la stessa cosa che sta facendo il dott. Kerr, e altri medici intorno al mondo, come la dott.ssa Vernon i USA e la dott.ssa Carlo Stella di Pavia, se non mi sbaglio.

I riferimenti di Gow si trovano qui:
http://www.cfsitalia...?showtopic=1327

Grazie Romeo per averci segnalato questi studi, concordo anche io che sono tra i più interessanti,
inoltre ora aggiungerei quelli sulle implicazioni cardiache di Peckerman, ma prima devo finire di tradurli.

[romy]

Questo potrebbe essere il pensiero tradotto di Martin Pall.

La sensibilità chimica multipla (MCS), per la quale le persone riferiscono di essere intensamente sensibili ad un'ampia gamma di sostanze chimiche organiche, è stata quasi sempre descritta come "controversa". La fonte principale di questa supposta controversia era che non c'è stato alcun meccanismo fisiologico plausibile per MCS e di conseguenza, era difficile interpretare le caratteristiche sconcertanti riferite a questa malattia. Come discusso di seguito, questo non è più esatto e di conseguenza la fonte principale di tale disputa è stata sotterrata. Ancora ci sono importanti argomenti, tra i quali su come dovrebbe essere diagnosticata e trattata, e questi possono essere risolti anche da ulteriori studi del meccanismo discusso sotto.


Le descrizioni di MCS rese da molti gruppi di ricerca sono notevolmente consistenti. I sofferenti di MCS riferiscono di essere ipersensibili a una larga varietà di solventi organici idrofobici, tra i quali i vapori della benzina, il profumo, i veicoli diesel o lo scappamento dei motori a getto (N.d.T. degli aeroplani), gli edifici nuovi o ristrutturati dove i materiali di costruzione o le tappezzerie degassano diversi solventi, i vapori associati alle macchine delle fotocopie, molti solventi utilizzati in ambienti industriali, i prodotti per le pulizie e le sigarette e altri fumi. Si sa che ognuno di questi ha composti organici volatili idrofobici, come una parte prominente della sua composizione. I sintomi riportati di solito dai sofferenti di MCS sottoposti a tale esposizione ai solventi, includono una sofferenza a molti organi, compreso l'emicrania, dolori muscolari e alle articolazioni, vertigini, disfunzione conoscitiva incluso confusione, compresa la perdita di memoria e di concentrazione. Questi sintomi sono accompagnati spesso da una gamma ampia di disturbi più variabili. I sintomi principali riferiti con l'esposizione chimica nell'MCS sono impressionatamente simili a quelli cronici nella sindrome da fatica cronica (CFS) e possono essere spiegati dai meccanismi precedentemente proposti per i sintomi CFS (1). Forse la migliore fonte di informazioni sulle caratteristiche e sul progresso della scienza sulla MCS è nel libro di Ashford e Miller (2). Molti singoli resoconti di vittime della MCS sono stati presentati in un interessante libro edito da Johnson (3). La maggior parte dei sofferenti di MCS segnalano la loro sensibilità alle sostanze chimiche dopo un'esposizione chimica in un particolare periodo della loro vita, spesso una sola esposizione e di grado elevato a solventi organici o a certi insetticidi, particolarmente organofosfati o carbamati. Alcuni casi di MCS si sono manifestati in un periodo di tempo in cui la persona ha vissuto o lavorato in un particolare edificio nuovo o appena ristrutturato ("sindrome dell'edificio malato") dove la degassazione dei solventi organici può avere avuto un ruolo nello sviluppo di MCS. Uno degli esempi più interessanti della MCS/sindrome dell'edificio malato si è verificato circa 15 anni fa quando la U. S. Environmental Protection Agency ha ristrutturato la sua sede centrale e circa 200 dei suoi dipendenti sono diventati chimicamente sensibili. L'interpretazione evidente di questo campione di incidenza della MCS è che gli insetticidi o alti livelli di esposizione a solventi organici ripetuti producono i casi di MCS. Questa interpretazione è stata avversata dagli scettici sull'MCS, ma loro non hanno, a mio giudizio, alcuna spiegazione alternativa plausibile.

La MCS negli U. S. sembra essere sorprendentemente comune. Gli epidemiologi hanno studiato quanto frequentemente la MCS si verifichi negli U. S. e approssimativamente tra il 9 e il 16 % ha una sensibilità moderata. Così parliamo forse di 10 milioni di sofferenti gravi di MCS e circa di 25 a 45milioni di persone con la sensibilità più moderata. Da questi numeri, sembra che la MCS sia la più comune di quelle che sono descritte come "malattie non spiegate" negli U. S. Quelli che soffrono di MCS grave hanno spesso le loro vite rovinate dalla malattia. Devono sovente trasferirsi in una abitazione diversa, subendo numerosi spostamenti prima di trovare un ambiente tollerabile. È possibile che debbano lasciare il loro posto di lavoro, cosicché molti diventano disoccupati. Le uscite pubbliche possono esporli ai profumi che li rendono ammalati. Essi spesso descrivono la sensibilità ai detergenti per la pulizia utilizzati nei motel o in altre strutture commerciali. Diviene difficile prendere l'aereo a causa dei fumi di scarico dei loro motori e dei prodotti per la pulizia, degli insetticidi e dei profumi usati.
La sensibilità intensa di molte persone con MCS è riscontrata molto chiaramente attraverso la loro sensibilità riportata per i profumi. Gli individui con MCS informano di sentirsi ammalati quando una persona lascia scie di profumo o quando sono seduti distanti numerosi posti a sedere da qualcuno che è profumato. Il portatore del profumo è chiaramente esposto ad una dose molto più alta della persona con MCS e tuttavia il possessore del profumo non riferisce di alcuna evidente malattia. Questo suggerisce fortemente che le persone con MCS debbano essere almeno 100 volte più sensibili di quanto lo siano gli individui normali e forse 1000 volte o più sensibili.


Un modello fisiologico plausibile di MCS deve essere in grado così di spiegare ognuna delle seguenti cose: Come può essere che le persone con MCS sono più sensibili degli individui normali da 100 a 1000 volte ai solventi organici idrofobici? Come può tale sensibilità essere provocata da esposizioni precedenti ad insetticidi o solventi organici? Perché la MCS è cronica, con una sensibilità che di solito dura per tutta la vita? Come possono essere spiegati tutti i vari i sintomi di MCS ?

Ognuna di queste domande trova delle risposte nel modello discusso di seguito.

Elevato Ossido nitrico/Perossinitrito/NMDA come Modello di MCS:

Il mio interesse per la MCS deriva dalle sovrapposizioni presentate tra la MCS e la sindrome da fatica cronica (CFS), la fibromialgia (FM) e disturbo postraumatico (PTSD). Queste hanno sintomi che si sovrappongono, a molte persone sono state fatte diagnosi di avere più di uno di questi disturbi e i casi di ognuno di questi viene riportato per essere stato preceduto da e presumibilmente indotto da stressori a breve termine come un'infezione nel caso di CFS e da una esposizione chimica per la MCS. Le sovrapposizioni tra queste patologie hanno portato altri a ritenere che possano condividere un meccanismo causale comune (ezilogico). Avendo ipotizzato che gli elevati livelli di ossido nitrico e del suo prodotto ossidante, perossinitrito sono centrali nella causa di CFS, era ovvio sollevare il problema se era probabile che questi potessero essere coinvolti nell'MCS. Io ho proposto un tale ruolo in un articolo pubblicato sugli Annals of the New York Academy of Sciences (4) e in una documentazione successiva, elencando 10 tipi diversi di osservazioni sperimentali che forniscono un sostegno per la teoria che i livelli elevati di questi due composti hanno un ruolo importante nella MCS (5). Queste 10 osservazioni sono elencate nella tavola sottostante (da riferimento. 5).

Tabella 1
Tipi di prova che implicano ossido nitrico/Perossinitrito nell'MCS


Numerosi solventi organici che si pensa che siano in grado di produrre MCS, formaldeide, benzene, tetracloruro di carbonio e certi insetticidi organoclorine producono tutti aumenti nei livelli di ossido nitrico.


È probabile una sequenza di azione degli insetticidi organofosfati e carbamati, che possono produrre la MCS disattivando l'acetilcolinesterasi e aumentando la produzione dei ricettori muscarinici che sono risaputi di produrre aumenti di ossido nitrico.


L'evidenza per l'induzione di citochine dell'infiammazione da solventi organici, che possono indurre la produzione di Sintetasi dell'ossido nitrico (iNOS). Le citochine elevate sono una parte integrale del un meccanismo di feedback proposto dalla teoria dell'ossido nitrico/Perossinitrito elevato.


Neopterin, un marcatore dell'induzione dell'iNOS, è riportato per essere elevato nella MCS.


Un aumento dello stress ossidativo è stata riferito nella MCS e anche la terapia antiossidante può produrre miglioramenti nei sintomi, prevedibilmente se i livelli ossidanti di perossinitrito sono elevati.


In una serie di studi su un modello animale nella MCS (topi) che comportavano una parziale kindling (progressiva facilitazione della corteccia alla soglia convulsiva) e kindling, si è mostrato convincentemente che sia l'attività eccessiva NMDA, che la sintesi dell'ossido nitrico elevato producevano la risposta biologica caratteristica.


I sintomi esacerbati dall'esposizione chimica sono molto simili ai sintomi cronici della CFS (1) e questi possono essere spiegati da numerose proprietà note dell'ossido nitrico, perossinitrito e citochine infiammatorie, ognuno dei quali ha un ruolo nel meccanismo proposto.


Queste condizioni (CFS, MCS, FM e PTSD) sono trattate spesso attraverso iniezioni intramuscolari di vitamina B-12 e B-12 nella forma di idrossicobalamina che è un potente spazzino dell'ossido nitrico, sia in vitro che in vivo.


Si sa che il perossinitrito produce un potenziamento della permeabilizzazione della barriera emato encefalica e tale permeabilizzazione aumentata è riportata in un modello di MCS di topo .


5 tipi di evidenze implicano l'attività eccessiva di NMDA nell'MCS, un'attività che si sa che aumenta l'ossido nitrico e i livelli di perossinitrito.

Tuttavia, benché uno possa fare un caso sostanziale per questa teoria di un elevato ossido nitrico/perossinitrito come eziologia (causa) di MCS, questo non spiega come l'intensa sensibilità chimica possa essere prodotta - che deve essere vista come l'enigma più centrale dell'MCS. Da quale meccanismo o insieme di meccanismi è generata la sensibilità così intensa alle sostanze chimiche?

Un'altra teoria di MCS è stata proposta prima da Iris Bell (6,7) e colleghi e adottata con modifiche da numerosi altri gruppi di ricerche. Questa era la teoria della sensibilizzazione neuronale di MCS. Quello che afferma questa teoria è che le sinapsi del cervello, i collegamenti tra le cellule nervose, per cui una cellula nervosa ne stimola un'altra ( o in alcuni casi la inibisce ), diventano ipersensibili nell'MCS. Questa teoria della sensibilizzazione neuronale è supportata da osservazioni che molti dei sintomi di MCS sono collegati direttamente alle funzioni del cervello e che alcuni studi hanno dimostrato che gli esami diagnostici con l'apparecchio a scansione del cervello delle persone con la MCS, eseguite con le tecniche conosciute come PET scansione o SPECT scansione sono anomali. C'è anche la prova che l'attività elettrica nei cervelli degli individui con la MCS, misurata dal EEG, è anch'essa anomala.

La sensibilizzazione neuronale è prodotta da un meccanismo noto come potenziamento a lungo termine, un meccanismo che ha un ruolo nell'apprendimento e nella memoria. Il potenziamento a lungo termine produce una sensibilizzazione neuronale, ma nel sistema nervoso normale, viene fatto in modo molto selettivo, incrementando la sensibilità di alcuni sinapsi specifiche.

Nell'MCS, può essere ipotizzato, che un sensibilizzazione molto estesa può essere coinvolta, la quale è innescata in qualche modo da sostanze chimiche o da esposizione ad insetticidi. Questo aspetto apre la domanda su come e perché specificamente i solventi organici idrofobici o certi insetticidi sono coinvolti e, più importante, come questi possono condurre a tale intensa sensibilità chimica, così come è riscontrata nell'MCS. Cosicché la teoria della sensibilizzazione neuronale è promettente, ma lascia senza risposta gli enigmi principali dell'MCS.

Il problema che ho sollevato nel mio lavoro principale (5), pubblicato sulla rivista della Federation of American Societies for Experimental Biology, The FASEB Journal, è che cosa avviene se entrambe queste teorie sono corrette? La risposta che ottenete è una teoria di fusione che, per la prima volta, risponde a tutte le domande più sconcertanti sull'MCS. La teoria di fusione è supportata da tutte le osservazioni che sostengono la teoria dell'ossido nitrico/perossinitrito, tutte le osservazioni che sostengono la teoria di sensibilizzazione neuronale, oltre a numerose osservazioni supplementari che si riferiscono specificatamente alla fusione.

Come possiamo capire questa teoria della fusione? Quando guardate insieme le due precedenti teorie, vedete immediatamente i modi in cui esse interagiscono l'una con l'altra. Il potenziamento a lungo termine, il meccanismo che sta dietro alla sensibilizzazione neuronale, coinvolge certi ricettori delle sinapsi delle cellule nervose chiamate NMDA (N - Metil- D- Aspartato) ricettori. Questi sono ricettori che sono stimolati dal glutammato e aspartato e quando questi ricettori sono stimolati per essere attivi, essi producono a loro volta, un aumento di ossido nitrico e del suo prodotto ossidante, il perossinitrito. Così immediatamente potete vedere una possibile interazione fra le due teorie. Inoltre, l'ossido nitrico può agire nel potenziamento a lungo termine, funzionando per quello che è noto, come un messaggero retrogrado, diffondersi dalla cellula che contiene i ricettori NMDA (la cellula post-sinaptica) alla cellula che può stimolarlo (la cellula pre-sinaptica), rendendo la cellula pre-sinaptica più attiva nel rilascio di neurotransmettitori (glutamato e aspartato). In questo modo, la stimolazione di NMDA aumenta l'attività alla cellula pre-sinaptica per stimolare più attività del NMDA. Così abbiamo il potenziale per un ciclo vizioso nel cervello, con troppa attività NMDA che conduce a troppo ossido nitrico, che conduce a troppa attività NMDA, ecc. (vedere la figura 1 sottostante). C'è anche un meccanismo per cui il perossinitrito può agire per inasprire questo ciclo vizioso potenziale. Si sa che il perossinitrito opera per esaurire le energie dei gruppi nelle cellule (ATP) con due meccanismi diversi ed è noto che quando le cellule contengono i ricettori NMDA sono esauriti d'energia, i ricettori diventano ipersensibili alla stimolazione.

Di conseguenza l'ossido nitrico può agire per aumentare la stimolazione di NMDA e il perossinitrito può operare per aumentare la sensibilità a tale stimolazione. Sia con i livelli di ossido nitrico che con quelli del perossinitrito aumentati dall'attività del ricettore NMDA, un aumento complessivo in queste attività può condurre ad un aumento principale e prolungato nella sensibilità e nell'attività neuronale. L'unica cosa rimasta da spiegare, è come le sostanze chimiche organiche o gli insetticidi idrofobici possono stimolare tutta questa risposta. Discuterò di questo di seguito.

Ho anche proposto due meccanismi aggiuntivi e accessori nell'MCS. Uno è che si sa che il perossinitrito agisce rompendo la barriera emato-encefalica, la barriera che minimizza l'accesso delle sostanze chimiche al cervello. Abbattendo questa barriera, più sostanze chimiche possono accumularsi nel cervello, producendo così più sensibilità chimica. È stato riportato che un modello animale di MCS evidenzia una danno sostanziale alla barriera emato-encefalica del cervello. L'ossido nitrico è noto anche per inibire l'attività di certi enzimi che degradano i solventi organici idrofobici, conosciuti come citocromi P-450. Inibendo questi enzimi, l'ossido nitrico causerà più accumulazione di questi composti perché sono degradati molto più lentamente. Di conseguenza ci sono quattro meccanismi distinti proposti per condurre direttamente alla sensibilità chimica:

L'ossido nitrico che agisce come un messaggero retrogrado, incrementando il rilascio dei neurotransmettitori (glutamato e aspartato) che stimolano i ricettori NMDA.
IL Perossinitrito esaurisce i gruppi delle energie (ATP), rendendo così i ricettori NMDA più sensibili alla stimolazione.
Il perossinitrito agisce per abbattere la barriera emato-encefalica, permettendo così un maggiore accesso di sostanze chimiche al cervello.
L'ossido nitrico inibisce l'attività del citocromo P-450, rallentando così la degradazione delle sostanze chimiche organiche idrofobiche.



Si propone la combinazione di tutti e quattro questi meccanismi, ognuno dei quali funziona ad un livello diverso e pertanto ci si aspetta una azione sinergica dell'uno con l'altro,che provoca la grande sensibilità chimica riscontrata nell'MCS.

Quindi come fanno partire questa sensibilità gli insetticidi organofosfati o le sostanze chimiche organiche idrofobiche e innescare i sintomi di MCS? Si è proposto che entrambi stimolino il potenziale ciclo vizioso che implica troppo ossido nitrico/perossinitrito e eccessiva attività NMDA (figura 1). Gli insetticidi organofosfati e carbamati, spesso riportati per essere coinvolti nella produzione dei casi di MCS, sono entrambi inibitori della acetilcolinesterasi, aumentando i livelli di acetilcoline che stimolano i ricettori muscarinici nel cervello. È noto che stimolando certi ricettori muscarinici si produce un aumento di ossido nitrico! Questi due insetticidi dovrebbero essere in grado così di incentivare la stimolazione dell'ossido nitrico/perossinitrito/NMDA proposto per il ciclo vizioso. I solventi organici idrofobici sono ipotizzati di agire con tre possibili meccanismi, due di produzione di aumento dell'ossido nitrico e uno di esaurimento dell'energia prodotta e quindi incentivazione di NMDA. Questi tre meccanismi sono documentati nella letteratura scientifica, ma nessuno è stato ancora esaminato per il coinvolgimento nell'MCS. Cosicché sia gli insetticidi, gli organofosfati e i carbamati, che i solventi organici idrofobici hanno meccanismi noti che dovrebbero essere in grado di fare partire il ciclo vizioso proposto centrato sull'eccessivo ossido nitrico/perossinitrito/NMDA e così provocare la MCS. Una volta che la MCS è stata avviata, simulando questo stesso ciclo, essi sono predetti per produrre i sintomi della sensibilità chimica.

Spiegazioni per le caratteristiche più sconcertanti che sono riportate per la MCS:

Se questa teoria è corretta, fornisce risposte a tutte le domande più difficili sull'MCS.


Come agiscono gli insetticidi (organofosfati e carbamati) ed i solventi organici idrofobici per provocare i casi di MCS? Ciascuno agisce per innescare un ciclo vizioso coinvolgendo i ricettori NMDA, ossido nitrico e perossinitrito nel cervello, con l'azione degli organofosfati/carbamati per mezzo di un meccanismo noto e i solventi organici idrofobici che agiscono con un altro meccanismo.


Come agiscono i solventi organici idrofobici per innescare i sintomi di MCS? Essi agiscono con lo stesso meccanismo proposto per tali solventi nella sovrastante #1.


Perché la MCS è cronica? Presumibilmente per due ragioni: A causa di numerosi cicli di retroazione positivi che mantengono l'attività dell'ossido nitrico/perossinitrito/NMDA elevato e perché i cambiamenti delle sinapsi del cervello possono essere anche a lungo termine.


Come possono le vittime di MCS essere così intensamente sensibili ai solventi organici? Perché ci sono quattro meccanismi diversi per i quali l'ossido nitrico o perossinitrito agiscono per produrre la risposta, con la combinazione sinergica di tutti e quattro per produrre una sensibilità così intensa. I meccanismi di tutti e quattro sono ben documentati, benché la loro attinenza con la MCS possa essere messa in discussione.


Come sono generati i sintomi di MCS? Probabilmente per gli stessi meccanismi proposti prima per i sintomi da sindrome fatica cronica.


Come possiamo spiegare le sovrapposizioni di MCS con la sindrome da fatica cronica, la fibromialgia, il disordine post traumatico e sindrome della Guerra del Golfo? Tutti questi sono proposti di comportare un eccesso di ossido nitrico e perossinitrito e tutti possono anche essere coinvolti nell'attività eccessiva del NMDA.

http://www.laleva.cc...nte/mcs_it.html

[Cocci]

C'E'UNA GOCCIA CHE FA TRABOCCARE IL VASO MA QUANDO IL VASO E' GIA' PIENO.
SOVRACCARICO TOSSICO

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OXIDOSIS, DYSOXYGENOSIS ED ACIDOSI IN CFS FM MCS
Dott. Majid Ali

http://www.cfsitalia...?showtopic=1462

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CFS,Fibromialgia,MCS
dott:MARTIN PALL
http://www.cfsitalia...?showtopic=1500
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CONVEGNO DI LONDRA 2003 - MCS
Malcolm Hooper PhD, B Pharm, C Chem, MRI

http://www.cfsitalia...?showtopic=1501

allergie, sostanze chimiche in relazione a MCS -CFS -FIBROMIALGIA ecc...
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per un contributo alla consapevolezza in Europa:
cosiderazioni sulla guida di riferimento Nice per CFS

.....se non ci muoviamo rapidamente per richiamare questo problema aumentante„..... il danno economico....

http://www.publicati...503/503we79.htm
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il sistema gastrointestinale ha un ruolo importante predisponente e forse primario in CFS e Fibromialgia
(alcuni links fino all'ultimo convegno mondiale)

DISTURBI DELL'APPARATO GASTROINTESTINALE...
collegati alla CFS e fibromialgia

http://www.cfsitalia...?showtopic=1156

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il dott Ali maijd
Questo suo ultimo articolo ,considera gli ecosistemi dell'organismo umano in relazione con l'Habitat tossico (rottura del ciclo di krebs)

Prof.ALI MAIJD
Capital University of Integrative Medicine

http://www.cfsitalia...?showtopic=1533

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Condivido l'appello di Malcolm Hooper al mondo (in fondo alla relazione)

NEVE