Una traduzione arranciata,per me va bene lo stesso,ma chi puo' di più,lo faccia.Romy
Tianeptine : un facilitatore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina come antidepressivo?
PRESKORN, Sheldon H. MD
Come Milnacipran, tianeptine e amineptina (una molecola correlata) sono commercializzati in Francia e pochi altri paesi in tutto il mondo, ma c'è poca conoscenza di questi farmaci nel United Statese in molti altri paesi di lingua inglese in tutto il mondo. 3 Tianeptine spicca in questa serie, perché il suo meccanismo di azione apparente contraddice accettato teorie riguardanti i meccanismi di azione degli antidepressivi. In contrasto con la maggior parte, se non tutti, altri antidepressivi putativi, tianeptine facilita piuttosto che ritarda la ricaptazione dei neurotrasmettitori ammine biogene, SE e NE. 4,5 La domanda, naturalmente, è se tianeptine è un antidepressivo. Questa colonna esamina i dati disponibili in modo che i lettori possano farsi una propria opinione su tale questione, nonché sulla questione del perché tianeptine non è disponibile nelUnited States.
SHELDON H. PRESKORN, MD, Professore e Presidente del Dipartimento di Psichiatria, Università del Kansas School of Medicine-Wichita, e Direttore Medico, Istituto di Ricerca Clinica, Wichita, Kansas. Ha più di 25 anni di esperienza di ricerca della droga di sviluppo a tutti i livelli (cioè, preclinico attraverso Fase IV) ed è stato un ricercatore principale su oltre 150 studi clinici e includono ogni antidepressivo commercializzato negli Stati Uniti negli ultimi 15 anni. Dr. Preskorn mantiene un sito web www.preskorn.com quali i lettori possono accedere alle colonne precedenti e altre pubblicazioni.
Questa colonna è il terzo in questa serie esaminando la farmacologia di un certo numero di antidepressivi commercializzati in altri paesi, ma non nel United States: Reboxetina, Milnacipran, e tianeptine. Le due colonne precedenti recensione reboxetina, un noradrenalina (NE) selettivi della ricaptazione della serotonina (NSRI), 1 e milnacipran, un dual noradrenalina e serotonina (SE) della ricaptazione della pompa (DNSRI). 2 Duloxetina, che è stato appena approvato per la commercializzazione inUnited States, Saranno riesaminati nell'ultima colonna di questa serie.
Come le altre colonne di questa serie, questo segue un formato standard, prima presentare una revisione della chimica del farmaco, farmacologia preclinica, e il metabolismo e quindi dare una panoramica della sua farmacologia umana, compresa la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia. Come per le precedenti colonne, un'ampia rassegna di farmacologia pre-clinica del farmaco è presentato per due motivi. Primo, questo serve ad illustrare la quantità di ricerca preclinica che viene fatto per valutare la farmacologia di una investigazione antidepressivo come parte del suo sviluppo, fornendo così un esempio della fase preclinica di sviluppo del farmaco descritto in una precedente serie di colonne di sviluppo di farmaci in psichiatria e il progetto genoma umano. 6 In secondo luogo, questi studi preclinici mostrano gli effetti che i farmaci possono avere sul funzionamento del cervello e quindi la loro capacità di interagire farmaco-dinamico di alterare la funzione del cervello, e quindi influenzare il comportamento. Queste considerazioni sono rilevanti per la questione delle interazioni farmaco-farmaco, un altro tema ricorrente discusso in un numero di colonne. 7
Come per le altre colonne di questa serie in quattro parti, vale la pena di esaminare le informazioni sul tianeptine per diversi motivi. Prima, anche se può mai essere commercializzato United States, È commercializzato in altri paesi. Quindi,USi medici possono incontrare i pazienti che sono stati avviati su questo farmaco altrove. In effetti, uno dei miei colleghi mi ha chiesto se sapevo nulla tianeptine, perché aveva un paziente che era stato iniziato su questo farmaco quando si vive inRussiae la persona che si era ormai trasferito a Kansas . In secondo luogo, questa colonna, come le precedenti su reboxetina e Milnacipran, contribuirà a rispondere alla domanda frequente: Perché alcuni farmaci commercializzati in altri paesi ma non nel United States?
CHIMICA
Tianeptine è un nucleo 3-chlorodibenzothiazepine con una catena laterale aminoheptanoic. 8 Può anche essere chimicamente descritto come nucleo dibenzothiazepine sostituito con una lunga catena laterale. 9 Esistono requisiti strutturali altamente specifici per le molecole della serie tianeptine di essere attivi, tra cui la requisito per una catena amminocarbossilico con una lunghezza ottimale di sei collegamenti metilene, un nucleo triciclico con un eteroatomo donatore di elettroni in posizione 5, e una sostituzione aromatica con un moderato atomo elettron-accettore in posizione 3. Questi requisiti altamente specifici per la serie tianeptine sono in netto contrasto con la mancanza di requisiti specifici per gli antidepressivi triciclici classici. 8 Tianeptine è chirale con (+) e (-) enantiomeri. 10 Il farmaco è commercializzato come una miscela racemica. Entrambi gli enantiomeri sono attivi ma l'enantiomero (-) è più attivo che l'enantiomero (+).
SISTEMA NERVOSO CENTRALE FARMACOLOGIA
Una notevole quantità di ricerche, in particolare preclinici, è stato fatto con tianeptine. Tianeptine non si lega ad α-o β-adrenergici, dopaminergici, SE, GABA, glutammato, recettori delle benzodiazepine, muscarinici o istamina, né influisce canali del calcio o il trasporto della proteina neuronale per NE o dopamina. 11,12 La somministrazione cronica di tianeptine inoltre non altera la densità o l'affinità di α2, β1, SE-1, SE-2, o recettori GABA o imipramina o siti di legame delle benzodiazepine. 11
Tianeptine in vivo, dopo il trattamento acuto e ripetuto, migliora SE assorbimento nella corteccia e nell'ippocampo, ma non nel mesencefalo e non ha alcun effetto diretto sulla NE e DA assorbimento. 13 Questi risultati sono stati confermati da uno studio in cui tianeptine aumentato ma diminuito sertralina la concentrazione di 5-HIAA, il principale metabolita del SE formata da ossidazione mediata dalla monoamino ossidasi (MAO)-A, in particolare nell'ippocampo e nell'ipotalamo. 14,15
Trattamento a breve termine con tianeptine aumenta anche i livelli di NE nella zona preottica, la corteccia sensoriale parietale, e rafe dorsale e diminuisce fatturato NE nella corteccia parietale sensoriale, rafe dorsale e parietale della corteccia motoria, che indica che tianeptine può anche alterare la centrale NE sistema, forse indirettamente tramite la sua azione sul sistema SE. 16 Inoltre, il trattamento a breve termine tianeptine aumentata concentrazione di DA extracellulare nel nucleo accumbens e, a dosi elevate, nella corteccia frontale ma non nello striato, e l'effetto su DA Non è stata diminuita da marcata deplezione di SE da intracerebroventricular somministrazione di 5,7-dihydroxytryptamine, suggerendo questo effetto non è dipendente da un meccanismo SE centrale. 17,18
Applicazione Microiontophoretic di tianeptine sulla dorsale CA3 dell'ippocampo neuroni piramidali aumentata la loro frequenza di cottura. Questo effetto è rimasto invariato dalla somministrazione contemporanea di 5,7-dihydroxytryptamine, indicando che il trasportatore SE non è coinvolta in questo effetto di tianeptine. 19,20 Trattamento acuto con tianeptine anche ridotto rilascio di acetilcolina dalla dorsale dell'ippocampo del 40% e dal frontale cortecce del 30%. 21 In contrasto con l'aumento di cottura di neuroni piramidali CA3, questo effetto sul rilascio di acetilcolina sembra essere mediato da effetti sui meccanismi centrali SE, come testimonia il fatto che è abolita da lesione chimica della mediana rafe nucleo e dalla somministrazione contemporanea di metergoline, un bloccante del recettore SE.
Trattamento prolungato con tianeptine non ha modificato la scarica dei neuroni SE nel rafe dorsale o la loro capacità di risposta alle iniezioni endovenose di dietilamide dell'acido lisergico (LSD) o di 8-OH-DPAT, che sono agonisti del autoreceptor SE somatodendritic. 22 La cottura di ippocampale CA3 neuroni piramidali in risposta alla domanda microiontophoretic di SE anche rimasti invariati. Tuttavia, la somministrazione cronica (14 giorni) di tianeptine ha ridotto l'espressione del trasportatore mRNA SE e SE il numero di siti di legame del trasportatore. 23,24 Questo risultato è più in linea con gli effetti di antidepressivi che sono classici inibitori di pompa assorbimento SE e suggerisce una differenza tra gli effetti acuti di tianeptine ei cambiamenti adattativi croniche, che possono essere più rilevante per le sue proprietà antidepressive nell'uomo. Trattamento prolungato con tianeptine diminuisce anche fattore di rilascio della corticotropina (CRF) e livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH), l'abolizione della riduzione dello stress indotto di concentrazione ipotalamici CRF e riducendo sensibilmente l'aumento dello stress-indotta nel plasma ACTH e livelli di corticosterone. 25,26
Oltre a studi sugli effetti della sola tianeptine, una serie di studi preclinici di interazione tra farmaci hanno guardato tianeptine in combinazione con altri farmaci. Nei ratti, sia tianeptine e citalopram ridotto in modo concentrazione-dipendente l'effetto inibitorio di un agonista del recettore 5HT1B il rilascio stimolazione indotta di acetilcolina nell'ippocampo. 27 5HT1B eterorecettori presinaptiche sono localizzati sui terminali colinergici in questa e altre strutture cerebrali. Viceversa, tianeptine non antagonizzare l'effetto inibitorio del recettore muscarinico agonista carbachol su K (+)-rilascio evocato, indicando che l'effetto è molto probabilmente non mediato da un effetto diretto sul sistema colinergico.
Mentre le azioni Tianeptine con antidepressivi classici la capacità di ridurre l'espressione del trasportatore mRNA SE e il numero di siti di legame SE trasportatore, non modifica l'efficacia di SE trasmissione sinaptica nell'ippocampo di ratto anche dopo trattamento prolungato. Nondimeno, tianeptine, come un certo numero di altri antidepressivi classici, opera in diversi modelli animali di depressione. E antagonizza indotta da stress compromissione della memoria spaziale nel ratto, 28 aggressioni isolamento indotto nei topi e disperazione comportamentale nei ratti, 5 iperattività nel ratto bulbectomized olfattivo, 29 e ratto vocalizzazioni ultrasoniche cucciolo, che può essere anche un modello migliore per i disturbi d'ansia . 30
Tianeptine ha una serie di effetti su risposte di stress. In particolare, inverte i deficit indotti dallo stress in attività esplorativa 31 e attenua i segni comportamentali di comportamento di malattia nei ratti indotte dal lipopolisaccaride induttore di citochine (LPS) e la citochina proinfiammatoria prototipo, l'interleuchina (IL)-1β. 32 azioni Tianeptine con diversi triciclici antidepressivi fluoxetina e la capacità di inibire la trascrizione genica indotta corticosterone. 33 Tianeptine impedisce atrofia dei dendriti apicali nella regione CA3 dell'ippocampo causata da stress ritenuta quotidiano cronico o da somministrazione giornaliera di corticosterone. 34-36
Quest'ultimo effetto non generalizzare a tutti gli antidepressivi: tianeptine prodotto questo effetto in diversi studi, mentre desipramina, fluoxetina, fluvoxamina e non hanno fatto. 37,38Questo effetto neuroprotettivo non è stato mediato da fattori neurotropici come fattore neurotropico cervello-derivato (BDNF) , neurotrofina-3 (NT-3), o il fattore di crescita dei fibroblasti (bFGF), né attraverso effetti sui fattori di sviluppo neuronale, GAP-43 o MAPPA 2. 34 Questa constatazione potrebbe essere rilevante per la capacità di tianeptine di migliorare i ricordi di riferimento di lavoro e di nei roditori. 39,40 Tianeptine è stato postulato per avere un effetto benefico sulla memoria contrastando l'inibizione indotta SE di neuroni del setto mediale. 39 Questi risultati suggeriscono un ruolo potenziale per tianeptine nel trattamento del deterioramento cognitivo negli anziani, in particolare quelli con demenza malattia.
Nel loro insieme, la vasta farmacologia preclinica sopra descritto suggerisce che tianeptine è un farmaco CNS unico e farmacologicamente interessante con un certo numero di potenziali utilizzi e le implicazioni al di là di essere un antidepressivo. Purtroppo, come discusso più avanti, tianeptine non è stato studiato nel modo più rigoroso in studi di fase I-III come si vorrebbe, al fine di comprendere appieno e sfruttare la sua farmacologia umana.
METABOLISMO PRECLINICA
Tianeptine è convertito da criceto, topo, e gli enzimi CYP ratto in un metabolita reattivo. 41 Tale constatazione è stata estesa a microsomi epatici umani e coinvolge glucocorticoidi inducibili enzimi CYP 3A, possibilmente CYP ma non CYP 2D6 e CYP 1A2. 42 Sulla base di ulteriori studi negli animali, alte dosi di tianeptine (360 volte la dose terapeutica umana) prodotte legame covalente al fegato, polmone, e le proteine renali, glutatione epatico impoverito del 60%, e aumento dei livelli di SGPT quintuplicato. 43 L'importanza di questa scoperta per gli esseri umani, tra cui il suo possibile valore predittivo per il rischio di reazioni idiosincratiche e immunoallergic, non è stata determinata.
Tianeptine inibisce sia β-ossidazione e ciclo degli acidi tricarbossilici nel topo. . Alle dosi più elevate (600 volte la dose orale umano), tianeptine nel topo inibisce l'ossidazione degli acidi grassi a media e corta catena e cause microvescicolare steatosi nel fegato 44 Anche in questo caso, le implicazioni di questi risultati per gli esseri umani sono incerte, tuttavia , compromissione grave e prolungata di mitocondriale β-ossidazione può causare microvescicolare steatosi e può, nei casi più gravi causare insufficienza epatica, coma e morte. 45 Come discusso nel capitolo sugli effetti avversi di seguito, ci sono stati casi di epatotossicità con microvescicolare steatosi riportato in i pazienti trattati con tianeptine.
Metabolismo umano
Tianeptine non subisce metabolismo di primo passaggio durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale (GI), ed ha elevata biodisponibilità e un basso volume di distribuzione. 46 Vi è un effetto del cibo modesto con aumento del tempo al picco massimo (di 0,5 ora) e basse concentrazioni di picco del 25%, ma l'entità di questi effetti sono di significato clinico dubbio. 47 Tianeptine è altamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 95%), in particolare all'albumina sierica umana, e ha legame di saturazione glicoproteina α1-acida. 48 Alta non Gli acidi grassi esterificati (NEFA), che si vedono nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'aumento della frazione libera di tianeptine triplice. 48
Tianeptine viene rapidamente eliminato dal corpo e viene eliminato principalmente per via renale. 4,49 Si ha una breve emivita di 2,5 ore. 46 I metaboliti principali sono analoghi della tianeptine con C5 e C3 catena laterale e un derivato N-demetilato . 46
Data l'importanza dei reni in liquidazione dei tianeptine, una serie di studi sono stati condotti in volontari con vari gradi di insufficienza renale. C'è stato un prolungamento di 1 ora di tempo di dimezzamento nei soggetti anziani e nei pazienti con insufficienza renale. 46,48 Tuttavia, la emivita terminale del metabolita C5 è stato quasi triplicato in pazienti con insufficienza renale cronica (cioè clearance della creatinina inferiore a 19 ml / min). 48 Sulla base di evidenze precliniche che il C5 metabolita è farmacologicamente attivo, la dose di tianeptine deve essere ridotta in tali pazienti. Inoltre, tianeptine e del suo metabolita C5 spettacolo dialyzability basso in modo che l'emodialisi è improbabile che sia un metodo efficace per accelerare l'eliminazione delle tianeptine dopo un sovradosaggio. 48
Dato che la cirrosi secondaria ad alcolismo è un problema sanitario significativo in Franciacosì come nel resto del mondo, un certo numero di studi sono stati fatti esaminando le interazioni tra tianeptine e alcool e tra le condizioni epatiche Tianeptine e varie. 50,52 somministrazione alcolica acuta diminuito il tasso di assorbimento di tianeptine e diminuito i livelli plasmatici di circa il 30%, ma non ha influenzato la farmacocinetica del metabolita C5. 52 La farmacocinetica di tianeptine in soggetti con significativa epatite indotta da alcol non è risultato diverso da quello che si vede nei normali controlli di qualsiasi grado, che rischia di essere clinicamente rilevante.
La farmacocinetica di tianeptine sono simili in pazienti anziani (72-81 anni) rispetto ai giovani volontari, ma le C5 livelli del metabolita erano più elevati, suggerendo la necessità di un'eventuale riduzione della dose. 53 Le donne hanno un volume lievemente inferiore (31%) della distribuzione rispetto per i maschi, ma la grandezza di questo effetto è di significato clinico dubbio. 54
SICUREZZA ED EFFETTI AVVERSI
Mentre l'acuto putativo meccanismo di azione antidepressiva di tianeptine differisce radicalmente da altri antidepressivi, il suo effetto profilo è simile a quella di altri nuovi antidepressivi, in particolare in termini di avere basso potenziale abuso e un basso rischio di effetti negativi sul sistema cardiovascolare, i sistemi colinergici, sonno / risveglio, la cognizione, funzionamento psicomotorio e il peso. 4,55
Effetti avversi
I più comuni effetti indesiderati comprendono: nausea, stipsi, dolore addominale, cefalea, vertigini, e alterato sognare. 4 I seguenti effetti avversi sono stati più frequenti con amitriptilina rispetto tianeptine: secchezza delle fauci (38% vs 20%), costipazione (19% vs . del 15%), capogiri / sincope (23% vs 13%), sonnolenza (17% vs 10%), e ipotensione posturale (8% vs 3%). Tuttavia, insonnia e incubi sono risultati più comuni con tianeptine di amitriptilina (20% vs 7%). 56 Un altro report basato su 1.458 pazienti ambulatoriali su 37,5 mg / die di tianeptine che sono stati seguiti per 3 mesi da 392 medici di medicina generale in un open-label studio ha rilevato che meno del 5% dei pazienti ha interrotto prematuramente a causa di effetti avversi e che nessuno degli effetti avversi è stata clinicamente severi e / o seri. No cardiovascolari, ematologiche, epatiche, o altre anomalie biochimiche sono state trovate né vi era alcuna prova di abuso, dipendenza, o sintomi di astinenza. 57
Epatotossicità è stata riportata, ma è raro. In uno di questi pazienti, ci sono stati manifestazioni di ipersensibilità suggestivi di un meccanismo immunoallergic ed evidenza istologica di microvescicolare steatosi. Interruzione del tianeptine stata seguita da recupero completo. 58 Questo caso è probabilmente dovuta all'ossidazione di tianeptine ai metaboliti reattivi e l'inibizione della mitochrondial β-ossidazione degli acidi grassi.
Gli effetti cardiovascolari di tianeptine sono stati valutati in studi clinici controllati con placebo specifiche in volontari sani 59 e con l'analisi della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa, ECG e dati in cinque studi clinici che coinvolgono 3.300 pazienti depressi. 60 Sulla base di questi studi, tianeptine non influisce cuore rate, la pressione sanguigna, funzione ventricolare (cioè, la gittata cardiaca), o intracardiaca di conduzione; questi studi hanno incluso pazienti anziani, i pazienti con alcolismo, e pazienti con anomalie cardiache preesistenti. Ci sono stati alcuni casi di ipotensione ortostatica.
In uno studio crossover controllato con placebo e mianserina controllati in volontari sani, tianeptine, a differenza di mianserina, non ha influenzato diverse misure di vigilanza, la vigilanza e la capacità di reagire in situazioni clinicamente importanti, come la guida, come misurato da freno-reazione tempo, il tempo di reazione scelta, critico sfarfallio fusione, o di auto-valutazione rating di sedazione. 61
Overdose
Ci sono pochi dati pubblicati sul rischio overdose tianpetine. In uno studio di mantenimento a lungo termine, sette pazienti tentato il suicidio per overdose tianeptine e tutti avevano recuperi tranquillo. 62 Oltre a questa relazione, ci fu un caso di studio di un paziente che ha abusato tianeptine per effetto stimolante prendere 150 compresse al giorno (cioè 50 volte la dose raccomandata) per un periodo di tempo non specificato. 63 No tossicità grave epatotossicità, tra cui è stata osservata. Questo paziente nausea inizialmente, vomito, dolore addominale, anoressia con perdita di peso, e la stitichezza, ma questi effetti negativi progressivamente scomparso nonostante l'uso continuato di droga e addirittura crescente. Quando tianeptine fu bruscamente interrotto in questo paziente, ha vissuto una sindrome da astinenza lieve costituito mylagia e sensazione di freddo.
Interazioni farmaco-farmaco
In uno studio effettuato per testare gli effetti di antipsicotici, benzodiazepine, e una serie di altri farmaci su di tianeptine legame proteico, solo l'acido salicilico a concentrazioni plasmatiche elevate è stato trovato per essere in grado di spostare tianeptine dai suoi siti di legame e quindi, eventualmente potenziare gli effetti. 51 Solo studi di interazione farmaco-farmaco limitate sono state pubblicate con tianeptine. Uno non hanno riportato alcuna interazione in entrambi i casi tra tianeptine el'oxazepam, 64 come ci si aspetterebbe da oxazepam non richiede il metabolismo dei farmaci ossidativo per la sua eliminazione.
Tianeptine significativamente ridotto il cane bagnato scuote indotta da 5-hyroxytrytophan, che ridurrebbe la probabilità della sindrome serotonina nel caso in cui tianeptine viene inavvertitamente usato con altri farmaci in grado di provocare la sindrome da serotonina. 65
Uso clinico / INDICAZIONI TERAPEUTICHE Efficacia per il trattamento acuto
Come reboxetina 1 e Milnacipran 2 e coerente con il suo sviluppo soprattutto europeo, la maggior parte degli studi pubblicati di tianeptine sono attivi piuttosto che controllati con placebo ed i risultati non sono stati pubblicati per intero con una rigorosa peer review, compromettendo la capacità di valutare criticamente l'efficacia.
Una relazione di sintesi di tre multicentrico, studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su un totale di 556 pazienti è stato pubblicato. 66 Uno di questi studi è stata condotta inBrasileed è stato pubblicato a parte. 67 In questo studio brasiliano che coinvolge 126 pazienti ambulatoriali depressi che soddisfano i criteri del DSM-III-R per la depressione maggiore o disturbo bipolare (fase depressiva), tianeptine, 25-50 mg / die, ha prodotto un tasso di risposta del 58% rispetto al 41% per il placebo e statisticamente significativo (p <0,01) riduzione in finale Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) punteggi. In un secondo studio su 186 pazienti con depressione maggiore o disturbo bipolare (fase depressiva), è stata osservata una riduzione significativamente maggiore (p <0,05) nei MADRS punteggi finali, sia nei pazienti trattati con tianpetine (37,5 mg / die) e con l'imipramina (150 mg / die) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. I tassi di risposta sono stati il 56% per tianeptine, 48% per l'imipramina, e il 32% per il placebo. 66 Nel più grande studio che ha coinvolto 244 pazienti con depressione maggiore, Tianeptine alle dosi di 37,5 e 75 mg / die non ha prodotto una risposta superiore rispetto al placebo , tuttavia, il tasso di risposta al placebo è stata di oltre il 65%. 66 Gli altri studi pubblicati nella depressione maggiore sono stati attivi, piuttosto che controllato con placebo.
In un quadro generale che riassume brevemente 5 studi in doppio cieco, attivi, ma non controllato con placebo, tianeptine stato trovato paragonabile in efficacia e meglio tollerato rispetto antidepressivi di riferimento, principalmente amitriptilina, nei pazienti con depressione maggiore DSM-III, unico o ricorrente (senza malinconia e caratteristiche psicotiche) o disturbo distimico, con o senza una diagnosi aggiuntiva di abuso di alcool o di dipendenza. 68 Uno di questi era una settimana di 6, studio multicentrico condotto inItaliache coinvolge 300 pazienti ricoverati o ambulatoriali con il DSM-III depressione maggiore. Non c'era alcuna differenza di efficacia, ma tianeptine prodotto minori effetti avversi. 69 C'era anche uno studio che tianeptine rispetto e fluoxetina in 387 pazienti con depressione maggiore, disturbo depressivo ricorrente, o disturbo bipolare affettivo basato su ICD-10 criteri. Non c'era differenza su qualsiasi parametro di efficacia e il tasso di risposta è stato del 58% e del 56% per tianeptine e fluoxetina, rispettivamente. 68
Ci sono state anche alcune prove di tianeptine in popolazioni di pazienti non tipicamente studiati in USprove di registrazione. Uno studio controllato con placebo ha riportato un miglioramento maggiore con tianeptine nei pazienti con psicastenia. 70 Una prova maprotilina controllato in 83 donne in menopausa o premenopausa con disturbo anxiodepressive riferito risposta statisticamente superiore (p <0.01) e una migliore tollerabilità nei pazienti trattati con tianeptine. 71 In una settimana 4-8, assegnazione casuale, studio in doppio cieco che ha coinvolto 129 pazienti cronici con l'alcolismo e comorbidità depressione maggiore o distimia, tianeptine (37,5 mg / die) ha prodotto una efficacia comparabile, ma è stato meglio tollerato rispetto ad amitriptilina (75 mg / die ). 72 In 6 settimane, in doppio cieco, l'assegnazione casuale in 265 pazienti ambulatoriali con il DSM-III disturbo distimico con ansia manifesta, tianeptine (37,5 mg / die) ha prodotto una efficacia comparabile a amitriptilina (75 mg / die), con trattamento tassi di risposta del 78% contro il 83%, rispettivamente. 73
Ci sono stati anche alcuni studi su pazienti anziani. In una settimana 12, in doppio cieco, l'assegnazione casuale in 237 pazienti anziani (> 65 anni) con il DSM-III-R depressione maggiore, fluoxetina (20 mg / die) ha prodotto un tasso di remissione maggiore (MADRS ≤ 10) rispetto tianeptine (37,5 mg / die) (p <0.01). 74 Ci sono stati altri due studi in aperto in pazienti anziani, con uno studio pubblicato due volte. 75-77 In questi studi, tianeptine è stato ben tollerato.
Oltre alle prove di efficacia acuta, ci sono stati anche gli studi di prevenzione delle ricadute. Mentre la maggior parte erano in aperto, in doppio cieco, controllato con placebo è stato segnalato. 78 In questo studio, 286 pazienti che soddisfano i criteri del DSM-III-R per la depressione maggiore ricorrente (cioè, almeno un episodio precedente negli ultimi 5 anni ) sono stati inizialmente trattati in aperto con tianeptine, 37,5 mg / die, per 6 settimane, i 185 soccorritori sono stati poi randomizzati in doppio-cieco oa continuare tianeptine o essere acceso al placebo e seguiti per 18 mesi. Di 18 mesi, il tasso di recidiva nei pazienti trattati con placebo è stata del 36% contro il 16% nei pazienti trattati con tianeptine. In aggiunta a questo studio, ci sono stati studi in aperto di diversi pazienti mantenuti in tianeptine per più di 1 anno con il mantenimento della risposta in oltre l'80% e senza effetti negativi imprevisti emergenti ritardo. 62,79 , infine, vi è stato un interessante, seppur in aperto, di studio di 130 pazienti trattati con tianeptine sia per la depressione e l'alcolismo in comorbidità. dell'80 Solo un paziente ha abbandonato a causa di effetti avversi tardo-emergenti e il 5% a causa della ricaduta del loro alcolismo.
Dosaggio Raccomandazioni
Dosi di tianeptine utilizzati nella maggior parte degli studi clinici sono stati tra 25 e 50 mg / giorno, con 37,5 mg / die sembra essere il più efficace per la maggior parte dei pazienti.
Insorgenza d'azione
Non ci sono stati studi pubblicati che dimostrano una più rapida insorgenza d'azione per tianeptine rispetto ad altri antidepressivi attualmente commercializzati nella United States.
CONCLUSIONE
Come le colonne precedenti sulla reboxetina 1 e Milnacipran, 2 questa recensione illustra il notevole sforzo che può andare in via di sviluppo di un farmaco, che non riesce tuttavia a ottenere l'approvazione per la commercializzazione inUnited States. Un tale sforzo costa soldi e prende tempo fuori la vita di brevetto. Il portafoglio di studi con tianeptine recensione qui, se eseguita oggi nelUnited States, Sarebbe costato centinaia di milioni di dollari, che illustra la natura rischiosa di sviluppo del farmaco.
Questa recensione illustra anche le tappe concrete attraverso le quali un farmaco va in sviluppo clinico. Ogni fase ha lo scopo di fornire informazioni per rendere Go, No Go decisioni circa se il farmaco possa avere sufficiente efficacia relativa a un qualsiasi sicurezza o tollerabilità preoccupazioni per ottenere l'approvazione di mercato. Sulla base delle sue studi preclinici, tianeptine fa raggiungere il cervello e non hanno effetti innovativi sia sul centrale NE e pompe di captazione SE (cioè, agevolando invece di inibire queste pompe di assorbimento).
Dato questo romanzo farmacologia, sarebbe particolarmente utile se marker surrogati affidabili per la risposta antidepressiva nell'uomo esistessero per fornire una guida più conveniente e tempo efficace per lo sviluppo di farmaci antidepressivi. Purtroppo, tali marcatori surrogati attualmente non esistono, o almeno non sono ampiamente accettate. Come è generalmente il caso, gli studi traslazionali farmacodinamiche con tiapneptine negli esseri umani si sono limitati a valutare gli effetti collaterali del farmaco, i suoi effetti sul sistema cardiovascolare e, soprattutto, i suoi potenziali effetti antidepressivi.
Mentre il suo romanzo apparente meccanismo acuta di azione ha sollevato interrogativi circa la versione più semplice della teoria amine biogene di efficacia antidepressiva, gli studi clinici con tianeptine non sono stati sufficienti a portare ad approvazione come antidepressivo in molti paesi, tra cui la United States, Che genera di gran lunga il maggior gettito per gli antidepressivi in qualsiasi parte del mondo. Quindi, il fallimento di ottenere l'approvazione perUS commercializzazione limita in modo significativo ritorno sull'investimento per un antidepressivo.
Nel caso di tianeptine, la sua vita brevetto può essere esaurito prima che l'azienda potrebbe sviluppare le risorse per più attivamente borsa lo sviluppo del farmaco nella United States. A questo proposito, tianpetine, come reboxetina e una serie di altri antidepressivi, è chirale, aumentando la possibilità che uno dei suoi enantiomeri potrebbe essere oggetto di un programma di sviluppo. Se la fiducia nel nuovo meccanismo apparente di tianeptine di azione erano sufficientemente elevata, la sua struttura potrebbe anche fornire una piattaforma per lo sviluppo di analoghi strutturali con sufficiente vita di brevetto per garantire più ampi sforzi di sviluppo. Il tempo ci dirà se qualcuna di queste possibilità verranno a passare con questa molecola interessante.
I lettori interessati a ulteriori discussioni di sviluppo di farmaci in psichiatria, in particolare per quanto riguarda gli antidepressivi, si riferiscono a precedenti serie di colonne. 6,7
Riferimenti
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2. Preskorn SH. . Milnacipran: Un doppio della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina inibitore della pompa J Psychiatr Pract 2004; 10:119-26.
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